氫氣是所有氣體分子中最輕的。室溫下為無臭、無色、無味、無金屬、無毒氣體。當氫的濃度低于4%時（10%以下都不會爆炸），氫氣不會燃燒，沒有危險。 由于氫氣分子體積小，氫分子具有通過細胞膜擴散并進入細胞質(zhì)的能力。氫的這一特性使其遠比大多數(shù)親水化合物 的轉(zhuǎn)運效率方面具有優(yōu)越性，親水化合物可保留在膜上并且無法到達細胞質(zhì)；大多數(shù)大分子疏水性物質(zhì)在沒有特定載體的情況下也無法穿透生物膜。 許多抗氧化劑 ，包括某些維生素，可以進入細胞質(zhì)，但也難以進入線粒體。研究表明，氫氣可以迅速分布到細胞質(zhì)和細胞器中，并且可以進入線粒體和細胞核，許多疾病的療效，無不良反應。 越來越多證據(jù)表明，氫可以通過選擇性消除有毒活性氧（ROS）和活性氮（RNS）來減少氧化應激，因此可以有效治療各種疾病[4]。體外研究、動物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)氫能提高抗氧化劑水平[5，6，7]。此外，和抗細胞死亡也被報道為氫特性[8]。此外，先前在動物模型和臨床試驗中的研究表明，氫應用在各種病理條件下的潛在益處，包括心臟驟停后綜合征[9]和心血管疾病。 本綜述全面總結(jié)了有關氫氣在心血管方面治療應用的潛在作用的報告，并描述了氫的益處的潛在機制。這些來自臨床前和臨床研究的發(fā)現(xiàn)將鼓勵進一步的研究，以保證在不久的將來將氫作為一種新療法應用于臨床環(huán)境。
氫處理對心肌細胞的影響：體外研究報告
缺氧和復氧（H/R）誘導的氧化應激和炎癥反應是導致心肌細胞損傷的主要因素之一[6，14，15]。已經(jīng)證明氫具有抗氧化應激、抗凋亡和作用[16]。缺氧4小時和復氧24小時后，富氫培養(yǎng)基通過減少炎性細胞因子釋放和凋亡來提高H9c2細胞的存活率[15]。氫對細胞死亡、炎癥過程或氧化應激的保護作用被證明是通過各種途徑，包括PI3K/Akt信號通路和Nrf2/HO-1信號傳導的激活，導致OH-1水平增加，這被認為是一種有效的抗氧化劑，以及8-OHdG的降低，這一物質(zhì)被認為是氧化應激的指標（圖1）。 圖1 氫分子對選擇性抗氧化劑和作用的潛在機制。氫分子的可能機制是增加抗氧化劑，減少氧化應激和炎癥。 圖2 與氫分子作用在減輕細胞死亡中相關的潛在機制。已經(jīng)有人提出，氫氣能有效地降低細胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和焦亡。氫氣已被證明可以增加自噬、線粒體自噬和生存激酶，從而減輕細胞死亡。 在心肌營養(yǎng)因子-I（CT-I）誘導的肥大新生大鼠心肌細胞中，富氫培養(yǎng)基通過下調(diào)IL-6和激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導器和轉(zhuǎn)錄3激活劑（JAK/STAT3）信號通路有效減少心肌細胞肥大，導致不良心臟重塑和細胞炎癥反應減弱（圖1） [17， 18]。這些體外報告綜合總結(jié)在表1中。 表1 氫處理對心肌細胞的影響：體外研究報告
氫治療對心臟的影響：體內(nèi)研究報告
氫治療已在各種體內(nèi)心臟病理學模型中進行了研究，包括心臟缺血 - 再灌注損傷，心肌梗死和慢性間歇性缺氧，放射，動脈粥樣硬化 ，敗血癥，化療引起的心臟毒性和心臟肥大。氫干預的心臟保護作用在表2和表3中報告和總結(jié)。圖顯示了氫氣對選擇性抗氧化劑、和緩解細胞死亡的潛在作用機制。1 和 2。 表2 氫氣對心臟缺血再灌注損傷的影響：來自體內(nèi)研究的報告 表3 氫氣對心臟的影響：來自體內(nèi)研究“其他模型”的報告
氫氣治療對心肌缺血再灌注損傷的影響
心臟缺血?再灌注損傷 （I/R） 可能會對各種臨床環(huán)境中的結(jié)局產(chǎn)生負面影響，包括心肌梗死后、心臟移植或體外循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，I/R誘導的氧化應激可直接導致細胞損傷和細胞凋亡，導致心功能受損[15]。細胞死亡途徑中涉及的氧化應激是活性氧（ROS）存在的結(jié)果，包括羥基自由基（?OH）、超氧陰離子（O2?）、過氧化氫（H2O2），除活性氮 （RNS） 外，還包括一氧化氮 （NO） 和過氧亞硝酸鹽 （ONOO?).已知ROS和RNS都會觸發(fā)炎性細胞因子和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，包括IL-1β、IL-6 和 TNF-α，HMGB1和ICAM-1[19]。氫已被證明可以通過在各種體內(nèi)實驗環(huán)境中減少氧化應激、炎癥和細胞死亡的機制來潛在地防止 I/R 損傷。
在心臟I/R大鼠中，腹膜內(nèi)注射富氫鹽水（HRS）被證明可以改善心臟功能，減少梗死面積，減輕心臟損傷[5，15，20]。在梗死區(qū)周圍或吸入梗死區(qū)周圍的心肌組織的研究顯示，結(jié)果始終有益[21，22，23]。在有心臟I/R的豬中，吸入2-4%的氫氣治療可減少心肌梗死大小和VF/室性心動過速的發(fā)生率，并改善心臟功能[24]。 在CPB中，通過靜脈注射用富氫水（HRW）治療的大鼠顯示心臟功能改善，心臟損傷減少[6]。在過去的幾十年中，使用心臟移植大鼠模型的研究表明，口服或吸入氫氣可減少梗死面積和心臟損傷，并提高心臟移植物的存活率[11，25]?？傮w而言，這些體內(nèi)報告的證據(jù)表明，氫治療可有效減少梗塞大小和心肌損傷，從而改善心臟功能。 氫療在改善心臟功能和緩解心肌梗死和心臟損傷方面的確切機制尚不清楚，但減少氧化應激和炎癥可能是關鍵[5，15，20，21，22]。氫已被證明可有效降低I/R、CBP、和移植模型中大鼠的氧化應激指標，包括MDA、8-OHdG、MPO 和ROS[5，6，15，20，21，22，23]，以及減少I/R大鼠模型中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激，包括TRAF2和GRP78[5，6，15，20，21，22，23]。在I/R損傷和CBP的大鼠模型中也證明了包括SOD在內(nèi)的抗氧化劑的增加[5，6，15，20，21，22，23]。氫治療還通過增加自噬、粉紅色/帕金介導的線粒體自噬[6，11，15，20，21，26]和抗細胞凋亡[5，6，11，15，21，23]導致炎癥減少。 所有這些機制都可能導致這些模型中心臟功能的改善。 氫氣對心肌梗死（MI）和慢性間歇性缺氧（CIH）的影響
MI被廣泛認為是死亡的主要原因之一，可誘發(fā)心肌壞死和間質(zhì)纖維化，導致心力衰竭，并增加死亡率[27]。在心肌梗死大鼠中，通過攝入、吸入或腹腔注射進行氫氣治療可改善心功能，并通過減少梗死大小和細胞凋亡來減輕心肌病理變化[28，29，30]。在患有CIH的大鼠中，氫療法已被證明可以通過減少氧化應激來減少心功能不全。此外，氫減弱ER應激誘導的細胞凋亡通過PERK-eIF2α-ATF4、IRE 1-XBP1和ATF6通路[31]。此外，在大鼠MI模型中，HRS與運動相結(jié)合可促進線粒體和DNA的修復，這可能參與氫治療的心臟保護機制[29]。
氫在輻射模型中的影響
放射可因放射誘發(fā)的心肌纖維化而引起心肌損傷，導致心功能慢性損害[32]。在輻射大鼠模型中，已經(jīng)證明在放療前攝入口服氫可以通過增加抗氧化劑水平、減少氧化應激和防止DNA損傷來提高存活率[33]。然而，在這些情況下，氫療對心臟功能的影響尚不清楚。 氫在動脈粥樣硬化模型中的影響
動脈粥樣硬化是一個與心血管疾病有關的多因素過程。它代表一種炎癥和氧化應激狀態(tài)，其特征是巨噬細胞和脂蛋白的氧化產(chǎn)物在受累血管中積累[34]。有趣的是，持續(xù)6個月使用HRS可有效降低氧化應激，并有可能減少主動脈動脈粥樣硬化病變[35]。 氫氣對膿毒癥模型中心臟的影響
膿毒癥是對心血管系統(tǒng)相關感染的全身炎癥。由于細胞的氧氣消耗受到損害，心肌細胞受累。相應地，發(fā)生線粒體功能障礙，導致細胞能量消耗[36]。最近的一項研究表明，氫氣治療通過上調(diào)絲分裂呋呤素-2（Mfn2）、過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ共激活物-1 α（PGC-1α）和蛋白血紅素-加氧酶-1（HO-1）的蛋白表達來減少線粒體功能障礙[37]。然而，在這些情況下，氫療對心臟功能的影響尚不清楚。
氫在化療誘導的心臟毒性模型中的影響 多柔比星是一種蒽環(huán)類藥物，可通過氧化應激、細胞凋亡和細胞內(nèi)鈣失調(diào)引起心臟毒性，即阿霉素誘發(fā)的心肌病[38]。在接受阿霉素治療的大鼠中腹腔注射HRS已被證明可以通過減輕氧化應激、炎癥和細胞凋亡來提高存活率并減少心功能不全[12]。 氫對心臟肥大模型的影響 心臟肥大包括間質(zhì)和血管周圍纖維化，可導致心力衰竭，從而導致死亡率增加[39]。高血壓是左心室肥厚的主要因素[40]。對大鼠模型中心臟肥大的研究報告，通過IP使用HRS進行氫療可降低心臟和心房重量[13，17，18，41]。氫氣還通過下調(diào)JAK-STAT信號傳導降低了心房顫動（AF）、心房纖維化、細胞凋亡和炎癥的發(fā)生率[17，18]。在另一種心臟肥大鼠模型中，氫療法的益處通過減少氧化應激、炎癥過程和血管緊張素II以及保留左心室線粒體功能而顯示[13，41]。這些益處可能是由于TGF-β/Smad信號通路受到抑制，導致心臟肥大減少[41]。 氫對心臟的影響：離體研究的報告
心臟移植是I/R損傷的原因之一。心臟取回后，由于組織匹配和運輸引起的冷缺血期是不可避免的。已發(fā)現(xiàn)器官保存溶液僅部分緩解貯存期間的缺血損傷[42]。在安裝在Langendorf有氧灌注裝置上的分離心臟中，已經(jīng)顯示，富含氫氣的組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（HTK）以氫濃度依賴性方式保存可顯著改善心臟功能，并減弱心肌的微觀病理[43]。氫的保護機制是通過抑制冷缺血誘導的氧化應激、炎癥介質(zhì)和細胞凋亡的上調(diào)（圖）。1和2）[43]。一項研究使用來自老年供體的同源心臟移植物或來自成年供體的同種異體移植物，并將其置于長期冷保存的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)浸入含氫氣的冷水浴中的心臟移植物顯示心肌損傷得到改善[26]。移植物表現(xiàn)出炎癥反應，包括中性粒細胞浸潤，促炎細胞因子和趨化因子增加，而氫誘導線粒體損傷水平降低，三磷酸腺苷含量增加[26]。在最近的一項研究中，使用I/R損傷的孤立心臟模型，HRW灌注通過上調(diào)JAK-STAT和PI3K-AKT信號通路導致細胞凋亡減少（圖）。2） [44]。所有這些離體報告都綜合總結(jié)在表4中。
表4 氫氣對心臟的影響：離體研究報告 氫對心臟的影響：來自臨床研究的證據(jù) 由于氫氣具有各種潛在的治療作用，因此已在臨床環(huán)境中的各種病理生理條件下進行了研究。有人建議氫在心臟中具有有效的治療方法，可改善與 I/R 損傷相關的結(jié)局。一項隨機單中心前瞻性、開放標簽、盲法研究探討了氫氣對初次PCI后STEMI患者梗死大小和左心室不良重塑的可行性和影響[10]。臨床試驗表明，PCI期間吸入氫氣確實可行，可在STEMI后6個月促進左心室逆轉(zhuǎn)重塑，并改善心臟功能[10]。最近的另一項臨床試驗納入了45例昏迷的心動驟停后患者[45]。該研究表明，心源性患者的氧化應激降低，而細胞因子水平保持不變。然而，膿毒癥患者的氧化應激沒有改變，但細胞因子水平降低。然而，由于潛在的方法學缺陷，吸入氫對氧化應激和細胞因子的影響尚無定論。 各種體內(nèi)和體外研究表明氫具有減少炎癥和抗凋亡特性的能力。一項隨機、雙盲、對照試驗顯示，氫可提高健康成人的抗氧化能力，從而減少炎癥反應和細胞凋亡[46]。 由于代謝綜合征仍然是一個嚴重的問題，這些患者患心血管疾病的風險增加。氫氣可降低血清總膽固醇 （TC）、低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C） 和 apo-B 水平。此外，氫療法被證明可以改善代謝綜合征患者的高密度脂蛋白（HDL）功能并減少氧化應激[47，48]。所有這些臨床研究都綜合總結(jié)在表5中。圖展示了氫氣對選擇性抗氧化劑、和緩解細胞死亡的潛在作用機制。1 和 2。 表5 氫氣治療對心臟的影響：臨床研究報告 結(jié)論和未來展望 氫氣由于其體積小而具有多種治療效果。它可以穿透細胞膜，影響體內(nèi)的新陳代謝。氫氣可以通過多種方法施用，包括吸入，飲用富氫水，注射富氫鹽水以及在保存溶液中沐浴器官。來自體內(nèi)、體外、離體和臨床研究的累積證據(jù)表明，氫氣潛在益處的可能機制，包括增加抗氧化劑和減少氧化應激、細胞死亡、新陳代謝和炎癥的機制。 對于未來的研究，應徹底研究氫氣減少心室擴張，降低壁應力和逆轉(zhuǎn)不良心臟重塑的機制。此外，未來調(diào)查氧化應激和炎癥途徑的臨床研究可能會為改善目前對各種炎癥性疾病的治療提供信息，包括川崎病、COVID-19 感染、兒童或成人多系統(tǒng)炎癥綜合征 （MIS-C / A）。盡管各種體外和體內(nèi)模型已經(jīng)證明了氫氣治療對心臟的有益作用，但臨床研究仍然有限。未來的大規(guī)模隨機對照試驗需要確定使用氫作為治療的關鍵臨床影響，并驗證氫氣臨床干預的有效性和安全性，以保證其使用并改善該領域的醫(yī)療。
